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厚衣服备起！今夜起重庆各地将逐渐迎来雨雪天气******url:https://m.gmw.cn/2023-01/11/content_1303251838.htm,id:1303251838

　　阳光躲猫猫，江边雾蒙蒙 。华龙网-新重庆客户端记者 李裕锟 摄

　　今（11）日，重庆大部持续好天气。15时，各地气温普遍在10-15℃之间，石柱最暖和，为18.1℃ ，云阳17℃，沙坪坝13.8℃。

　　不过，这样 的好天气即将结束 。今日10时，中央气象台继续发布寒潮蓝色预警，预计11日至15日，寒潮天气将自西向东影响我国大部地区，气温将先后下降8～12℃。降温过后，17日早晨 ，最低气温0℃线将南压至云南东部至贵州南部 、湖南南部 、福建北部 、浙江东部一线 。

　　中国天气网气象分析师石妍介绍 ，本轮冷空气强度较强 ，移速较慢 ，在其东移南下 的过程中，还将与加强 的暖湿气流相结合，导致我国中东部地区雨雪待机时间较长 ，影响范围覆盖超27省份 ，12日至15日将 是雨雪 的核心影响时段 。

　　受这股冷空气影响，重庆也将经历一次明显 的降温降雨（雪）天气过程 。重庆市气象台预计，今天夜间东北部高海拔地区有飘雪 ；后天中东部地区有雨水来袭，海拔1000米以上地区有雨夹雪或小雪。

　　专家提醒 ，临近春节假期，自驾返乡 的市民需注意关注道路及天气实况，谨防路段结冰、起雾等情况 。自驾如果遇见道路结冰或起雾 ，在行车时应要做到“四缓”，起步缓 、转弯缓 、制动缓、心态缓 ，最大限度保证行车安全。

　　今明两天受雾影响的主要路段有 ：G50沪渝高速渝北段 ，G65包茂高速巴南、南川 、武隆段，G75包茂高速綦江段，G85银昆高速永川 、荣昌段，G93成渝环线铜梁至潼南段。重庆范围内铁路线路受天气影响不大 。

　　全国大风降温预报图。中央气象台官网截图

　　未来天气情况

　　11日夜间到12日白天，重庆东部部分地区阴天有间断小雨，其余地区阴天间多云，气温3～17℃ 。中心城区阴天间多云 ，气温10～15℃ 。

　　12日夜间到13日白天，重庆中东部地区阴天有间断小雨，海拔1000 米以上地区有雨夹雪或小雪 ，其余地区阴天 ，气温2～15℃ 。中心城区阴天，气温9～14℃。

　　13日夜间到14日白天 ，重庆大部地区阴天有间断小雨，海拔800米以上地区有小到中雪，山口河谷地区有4-6级阵风 ，气温-4～11℃。中心城区阴天有间断小雨，气温5～11℃。

　　华龙网-新重庆客户端（梁浩楠）

诺奖问答| 2022 年诺贝尔化学奖授予点击化学和生物正交化学 ，有哪些信息值得关注 ？******

　　相比起今年诺贝尔生理学或医学奖 、物理学奖的高冷 ，今年诺贝尔化学奖其实 是相当接地气了 。

　　你或身边人正在用的某些药物 ，很有可能就来自他们 的贡献。

　　2022 年诺贝尔化学奖因「点击化学和生物正交化学」而共同授予美国化学家卡罗琳·贝尔托西 、丹麦化学家莫滕·梅尔达、美国化学家巴里·夏普莱斯（第5位两次获得诺贝尔奖 的科学家） 。

　　一、夏普莱斯 ：两次获得诺贝尔化学奖

　　2001年，巴里·夏普莱斯因为「手性催化氧化反应[1] [2] [3]」获得诺贝尔化学奖，对药物合成（以及香料等领域）做出了巨大贡献。

　　今年 ，他第二次获奖 的「点击化学」，同样与药物合成有关 。

　　1998年，已经 是手性催化领军人物 的夏普莱斯，发现了传统生物药物合成的一个弊端。

　　过去200年，人们主要在自然界植物 、动物 ，以及微生物中能寻找能发挥药物作用 的成分，然后尽可能地人工构建相同分子，以用作药物。

　　虽然相关药物 的工业化，让现代医学取得了巨大 的成功。然而随着所需分子越来越复杂，人工构建的难度也在指数级地上升。

　　虽然有 的化学家 ， 的确能够在实验室构造出令人惊叹 的分子 ，但要实现工业化几乎不可能。

　　有机催化是一个复杂 的过程，涉及到诸多 的步骤 。

　　任何一个步骤都可能产生或多或少的副产品。在实验过程中 ，必须不断耗费成本去去除这些副产品。

　　不仅成本高 ，这还是一个极其费时的过程，甚至最后可能还得不到理想 的产物 。

　　为了解决这些问题，夏普莱斯凭借过人智慧，提出了「点击化学（Click chemistry）」的概念[4]。

　　点击化学 的确定也并非一蹴而就的 ，经过三年的沉淀 ，到了2001年，获得诺奖 的这一年 ，夏普莱斯团队才完善了「点击化学」。

　　点击化学又被称为“链接化学”，实质上 是通过链接各种小分子 ，来合成复杂 的大分子 。

　　夏普莱斯之所以有这样的构想，其实也 是来自大自然 的启发 。

　　大自然就像一个有着神奇能力的化学家，它通过少数的单体小构件 ，合成丰富多样的复杂化合物 。

　　大自然创造分子的多样性是远远超过人类的，她总 是会用一些精巧的催化剂，利用复杂的反应完成合成过程，人类的技术比起来 ，实在是太粗糙简单了。

　　大自然 的一些催化过程 ，人类几乎 是不可能完成 的。

　　一些药物研发，到了最后却破产了 ，恰恰是卡在了大自然设下的巨大陷阱中 。

　　　夏普莱斯不禁在想 ，既然大自然创造的难度 ，人类无法逾越，为什么不还给大自然，我们跳过这个步骤呢 ？

　　大自然有的是不需要从头构建C-C键 ，以及不需要重组起始材料和中间体。

　　在对大型化合物做加法时 ，这些C-C键 的构建可能十分困难 。但直接用大自然现有 的，找到一个办法把它们拼接起来 ，同样可以构建复杂的化合物。

　　其实这种方法 ，就像搭积木或搭乐高一样，先组装好固定 的模块（甚至点击化学可能不需要自己组装模块 ，直接用大自然现成的） ，然后再想一个方法把模块拼接起来。

　　诺贝尔平台给三位化学家的配图，可谓是形象生动[5] [6]：

　　夏普莱斯从碳-杂原子键上获得启发 ，构想出了碳-杂原子键（C-X-C）为基础 的合成方法。

　　他的最终目标 ， 是开发一套能不断扩展 的模块，这些模块具有高选择性，在小型和大型应用中都能稳定可靠地工作。

　　「点击化学」 的工作 ，建立在严格 的实验标准上 ：

　　反应必须是模块化 ，应用范围广泛

　　具有非常高 的产量

　　仅生成无害的副产品

　　反应有很强 的立体选择性

　　反应条件简单(理想情况下，应该对氧气和水不敏感)

　　原料和试剂易于获得

　　不使用溶剂或在良性溶剂中进行(最好是水)，且容易移除

　　可简单分离，或者使用结晶或蒸馏等非色谱方法 ，且产物在生理条件下稳定

　　反应需高热力学驱动力（>84kJ/mol）

　　符合原子经济

　　夏尔普莱斯总结归纳了大量碳-杂原子，并在2002年的一篇论文[7]中指出 ，叠氮化物和炔烃之间的铜催化反应 是能在水中进行 的可靠反应 ，化学家可以利用这个反应，轻松地连接不同 的分子。

　　他认为这个反应的潜力是巨大的 ，可在医药领域发挥巨大作用 。

　　二、梅尔达尔：筛选可用药物

　　夏尔普莱斯的直觉 是多么地敏锐 ，在他发表这篇论文的这一年 ，另外一位化学家在这方面有了关键性 的发现。

　　他就是莫滕·梅尔达尔。

　　梅尔达尔在叠氮化物和炔烃反应 的研究发现之前 ，其实与“点击化学”并没有直接 的联系 。他反而是一个在“传统”药物研发上，走得很深的一位科学家 。

　　为了寻找潜在药物及相关方法，他构建了巨大 的分子库 ，囊括了数十万种不同的化合物。

　　他日积月累地不断筛选 ，意图筛选出可用的药物 。

　　在一次利用铜离子催化炔与酰基卤化物反应时，发生了意外 ，炔与酰基卤化物分子 的错误端（叠氮）发生了反应 ，成了一个环状结构——三唑。

　　三唑 是各类药品 、染料，以及农业化学品关键成分的化学构件。过去的研发，生产三唑 的过程中，总是会产生大量 的副产品 。而这个意外过程 ，在铜离子 的控制下，竟然没有副产品产生。

　　2002年 ，梅尔达尔发表了相关论文 。

　　夏尔普莱斯和梅尔达尔也正式在“点击化学”领域交汇，并促使铜催化的叠氮-炔基Husigen环加成反应（Copper-Catalyzed Azide–Alkyne Cycloaddition），成为了医药生物领域应用最为广泛的点击化学反应。

　　三 、贝尔托齐西：把点击化学运用在人体内

　　不过，把点击化学进一步升华 的却 是美国科学家——卡罗琳·贝尔托西。

　　虽然诺奖三人平分 ，但不难发现，卡罗琳·贝尔托西排在首位，在“点击化学”构图中 ，她也在C位。

　　诺贝尔化学奖颁奖时，也提到 ，她把点击化学带到了一个新 的维度 。

　　她解决了一个十分关键 的问题，把“点击化学”运用到人体之内，这个运用也完全超出创始人夏尔普莱斯意料之外的 。

　　这便是所谓的生物正交反应 ，即活细胞化学修饰，在生物体内不干扰自身生化反应而进行 的化学反应。

　　卡罗琳·贝尔托西打开生物正交反应这扇大门 ，其实最开始也和“点击化学”无关。

　　20世纪90年代，随着分子生物学 的爆发式发展 ，基因和蛋白质地图的绘制正在全球范围内如火如荼地进行。

　　然而位于蛋白质和细胞表面，发挥着重要作用 的聚糖，在当时却没有工具用来分析。

　　当时，卡罗琳·贝尔托西意图绘制一种能将免疫细胞吸引到淋巴结的聚糖图谱 ，但仅仅为了掌握多聚糖 的功能就用了整整四年 的时间。

　　后来，受到一位德国科学家 的启发 ，她打算在聚糖上面添加可识别的化学手柄来识别它们的结构 。

　　由于要在人体中反应且不影响人体 ，所以这种手柄必须对所有的东西都不敏感，不与细胞内的任何其他物质发生反应 。

　　经过翻阅大量文献 ，卡罗琳·贝尔托西最终找到了最佳的化学手柄。

　　巧合是 ，这个最佳化学手柄，正是一种叠氮化物，点击化学 的灵魂 。通过叠氮化物把荧光物质与细胞聚糖结合起来 ，便可以很好地分析聚糖的结构 。

　　虽然贝尔托西的研究成果已经是划时代 的 ，但她依旧不满意 ，因为叠氮化物 的反应速度很不够理想 。

　　就在这时 ，她注意到了巴里·夏普莱斯和莫滕·梅尔达尔的点击化学反应 。

　　她发现铜离子可以加快荧光物质的结合速度 ，但铜离子对生物体却有很大毒性，她必须想到一个没有铜离子参与，还能加快反应速度 的方式 。

　　大量翻阅文献后 ，贝尔托西惊讶地发现 ，早在1961年 ，就有研究发现当炔被强迫形成一个环状化学结构后 ，与叠氮化物便会以爆炸式地进行反应 。

　　2004年 ，她正式确立无铜点击化学反应（又被称为应变促进叠氮-炔化物环加成），由此成为点击化学 的重大里程碑事件。

　　贝尔托西不仅绘制了相应 的细胞聚糖图谱，更是运用到了肿瘤领域 。

　　在肿瘤 的表面会形成聚糖 ，从而可以保护肿瘤不受免疫系统的伤害。贝尔托西团队利用生物正交反应，发明了一种专门针对肿瘤聚糖 的药物。这种药物进入人体后 ，会靶向破坏肿瘤聚糖，从而激活人体免疫保护。

　　目前该药物正在晚期癌症病人身上进行临床试验 。

　　不难发现，虽然「点击化学」和「生物正交化学」的翻译，看起来很晦涩难懂 ，但其实背后是很朴素 的原理。一个是如同卡扣般 的拼接 ，一个是可以直接在人体内 的运用。

「　　点击化学」和「生物正交化学」都还 是一个很年轻的领域，或许对人类未来还有更加深远 的影响 。（宋云江）

　　参考

　　https://www.nobelprize.org/prizes/chemistry/2001/press-release/

　　Pfenninger, A. Asymmetric Epoxidation of Allylic Alcohols: The Sharpless Epoxidation[J]. Synthesis, 1986, 1986(02):89-116.

　　Rao A S . Addition Reactions with Formation of Carbon–Oxygen Bonds: (i) General Methods of Epoxidation - ScienceDirect[J]. Comprehensive Organic Synthesis, 1991, 7:357-387.

　　Kolb HC, Finn MG, Sharpless KB. Click Chemistry: Diverse Chemical Function from a Few Good Reactions. Angew Chem Int Ed Engl. 2001 Jun 1;40(11):2004-2021.

　　https://www.nobelprize.org/uploads/2022/10/popular-chemistryprize2022.pdf

　　https://www.nobelprize.org/uploads/2022/10/advanced-chemistryprize2022.pdf

　　Demko ZP, Sharpless KB. A click chemistry approach to tetrazoles by Huisgen 1,3-dipolar cycloaddition: synthesis of 5-acyltetrazoles from azides and acyl cyanides. Angew Chem Int Ed Engl. 2002 Jun 17;41(12):2113-6. PMID: 19746613.

　　（文图：赵筱尘 巫邓炎）